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在資本趨于理性后,留在場上不多的中國腫瘤基因檢測企業(yè)正面臨著來自VIE架構(gòu)和合規(guī)等方面的挑戰(zhàn)。企業(yè)要如何在短期營收和長期研發(fā)投入之間找到平衡點,在相當大意義上決定了其能夠走向沖線的時刻。
在腫瘤基因檢測問世前,傳統(tǒng)的常規(guī)腫瘤診療過程為,患者在被提示患癌風險后進行腫瘤影像學檢測確定病灶位置,然后通過外科手術(shù)或穿刺獲取腫瘤組織,再進行病理學活體組織檢查。醫(yī)生根據(jù)病理活檢結(jié)果和經(jīng)驗制定治療方案。在治療過程中,通過腫瘤標志物和影像學檢測對患者的治療效果進行評估。
而腫瘤基因檢測出現(xiàn)后,通過對腫瘤組織或其它含腫瘤分子標志物的液體(如血漿、腦脊液等)的無創(chuàng)檢測,則可以幫助醫(yī)生獲得腫瘤基因組的圖譜和突變位點信息,使之成為臨床醫(yī)生使用靶向藥的重要依據(jù)。腫瘤基因檢測因此可以直接反映患者間個體化差異,實現(xiàn)個性化精準治療。
國內(nèi)2018年頒布的《新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》,也已經(jīng)明確指出有明確靶點的藥物須通過國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準的檢測后方可使用和報銷?;驒z測對提高療效和減輕患者及醫(yī)保負擔的重要性不言而喻。
除上述根據(jù)已知靶向藥靶點進行推薦用藥產(chǎn)品外,腫瘤基因檢測的產(chǎn)品應(yīng)用還包括通過自行開發(fā)標志物或標志物組合進行預(yù)后或推薦治療路徑,及自己開發(fā)標志物進行腫瘤篩查或者診斷。
前者業(yè)內(nèi)成功的產(chǎn)品包括美國Genomic Health公司的Oncotype DX和 Agendia公司的MammaPrint,通過檢測基因的表達情況計算出復(fù)發(fā)風險,實現(xiàn)精準診療。后者比較成熟的產(chǎn)品有Exact Sciences公司的多目標糞便DNA篩查測試Cologuard,其利用自身的生物學診斷技術(shù)和算法對結(jié)直腸癌進行早期診斷。
腫瘤基因檢測領(lǐng)域最受關(guān)注的具體應(yīng)用是,影星安吉麗娜朱莉通過腫瘤遺傳基因篩查分析發(fā)現(xiàn)攜帶BRCA1基因突變,醫(yī)生預(yù)測其罹患乳腺癌的概率高達87%、卵巢癌概率50%,而朱莉選擇了預(yù)防性雙側(cè)乳腺切除手術(shù)、卵巢和輸卵管切除手術(shù),降低患病風險。
除上述面向消費者的產(chǎn)品外,近年來腫瘤基因檢測行業(yè)也同制藥公司一道合作,致力于通過基因檢測技術(shù)輔助藥物精準研發(fā),篩選靶向藥作用靶點或驅(qū)動基因陽性患者,監(jiān)控與評價其用藥反應(yīng)。
根據(jù)IQVIA艾昆緯報告顯示,近年來國內(nèi)患者中約七成的腫瘤患者在選擇使用靶向藥之前,都會進行相應(yīng)的基因檢測。同以往對待基因檢測的保守態(tài)度相比,醫(yī)患對于基因檢測的接受度顯著提升。
在全球范圍內(nèi)率先進行腫瘤基因檢測相關(guān)產(chǎn)品研發(fā)及應(yīng)用的美國,目前該領(lǐng)域內(nèi)多家上市公司已經(jīng)成功摸索出明確的商業(yè)化路徑。最具代表性的為Foundation Medicine, Guardant Health,Genomic Health 和Exact Sciences等。
Foundation Medicine成立于2010年,于2013年在納斯達克上市,2018年被羅氏制藥并購。Foundation Medicine是最早將二代測序技術(shù)(NGS)應(yīng)用到臨床腫瘤多基因檢測的公司之一。其早期業(yè)務(wù)集中在腫瘤組織DNA的大Panel檢測,憑借檢測區(qū)間廣、性價比高、對腫瘤樣本總輸入量要求低等優(yōu)勢替代基于PCR的"一代"單基因檢測。
在基于血漿的循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)測序技術(shù)成熟后,F(xiàn)oundation Medicine也及時推出了對應(yīng)的無創(chuàng)液體活檢臨床大Panel產(chǎn)品。其主要產(chǎn)品之一是 FoundationOne CDx 。這是首款獲美國 FDA 批準的廣譜伴隨診斷試劑盒,能用于多種實體瘤的測試,涵蓋非小細胞肺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、卵巢癌,以及黑色素瘤等。根據(jù)患者腫瘤基因突變圖譜,F(xiàn)oundationOne CDx 能向醫(yī)生和患者推薦已獲美國 FDA 批準的靶向療法。此外,它還能檢測患者的微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI)與腫瘤突變負荷(TMB),幫助患者匹配免疫治療方案。
Guardant Health成立于2012年,于2018年在納斯達克上市。雖然起步比Foundation Medicine稍晚,但其通過率先將分子標簽技術(shù)應(yīng)用于ctDNA測序而快速地占領(lǐng)了無創(chuàng)液體活檢市場。該公司已上市產(chǎn)品和研發(fā)管線均聚焦于液體活檢技術(shù),在腫瘤基因分型、靶向藥推薦、術(shù)后復(fù)發(fā)風險監(jiān)測,及癌癥早篩等方面均有應(yīng)用。產(chǎn)品主要集中于非小細胞肺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌和卵巢癌等高發(fā)癌種。
在商業(yè)模式上,除以往被大眾所熟知的與醫(yī)生和實驗室的合作外,Guardant Health已和包括阿斯利康在內(nèi)的制藥巨頭合作,開發(fā)基于基因靶向治療的基因伴隨診斷產(chǎn)品?;虬殡S診斷產(chǎn)品在臨床階段能夠快速幫助企業(yè)找到合適的臨床試驗患者,縮短臨床入組時間,從而減少藥物研發(fā)成本。在上市后,基因伴隨診斷能夠同靶向藥捆綁銷售,實現(xiàn)精準治療,減少患者及醫(yī)保相應(yīng)支出。
Genomic Health則成立于2000年,于2005年在納斯達克上市,是美國最早期、最成功的基于數(shù)學模型的多組分分析系統(tǒng)(Multianalyte Assays with Algorithmic Analyses,MAAA)研發(fā)商之一。Genomic Health早期的研發(fā)模式不依賴于市場上已知靶向藥的靶點,而是立足垂直深耕乳腺癌領(lǐng)域,自主開發(fā)與乳腺癌分子分型和預(yù)后相關(guān)的基因表達標志物以及專利算法,建立技術(shù)壁壘,并大力投入產(chǎn)品的臨床驗證,積累強大的臨床證據(jù)而被成功寫進官方診療方案,從而鞏固市場壁壘。其主打產(chǎn)品Oncotype DX,即業(yè)界知名的"21基因檢測",至2019年1月初已在全球銷售超過100萬單,并催生出大量的"山寨"仿制產(chǎn)品。
作為美國另一標桿性MAAA研發(fā)商,致力于早期篩查、早期診斷的公司Exact Sciences則成立于1995年,于2011年在納斯達克上市。其主要利用分子生物學診斷技術(shù)和專利算法對結(jié)直腸癌進行早期診斷。2014年8月,美國FDA批準了Exact Sciences的多目標糞便DNA篩查測試Cologuard,用于檢測結(jié)直腸癌。除Cologuard外,Exact Sciences的研發(fā)管線中也包括食道癌、乳腺癌、肺癌、肝癌和胰腺癌等高發(fā)腫瘤基因篩查項目。2019年底,Exact Sciences通過現(xiàn)金和換股方式并購了Genomic Health。
從美國市場的發(fā)展情況看,雖然腫瘤基因檢測領(lǐng)域賽道內(nèi)公司眾多,但是仍然是技術(shù)導(dǎo)向型市場。如Foundation Medicine和Guardant Health,通過突破已有技術(shù),覆蓋更多患者。同時,Genomic Health和Exact Sciences的例子也表明,通過加大科研力量,集中科研資源,創(chuàng)新和研發(fā)建立強臨床證據(jù)的自主產(chǎn)權(quán)產(chǎn)品,能夠建立技術(shù)壁壘,進一步進行業(yè)務(wù)拓展,隨著技術(shù)的發(fā)展和社會認可度的提高,能夠長期占據(jù)細分市場。
后起之秀:國內(nèi)市場百舸爭流,但市場集中度有所提升
隨著美國基于NGS和無創(chuàng)液體活檢的腫瘤基因檢測逐漸進入成熟模式,從2015年起,國內(nèi)基于NGS的腫瘤基因檢測也開始進入臨床應(yīng)用階段。
基于PCR的類似于EGFR、KRAS、HER2等的單基因檢測在中國腫瘤臨床上的成功應(yīng)用為基于NGS的多基因檢測鋪墊了一定的市場基礎(chǔ),眾多NGS腫瘤基因檢測公司開始涌現(xiàn)。
Foundation Medicine和Guardant Health的成功則催生了一批以燃石、世和、臻和、泛生子等為代表的行業(yè)企業(yè)。這些企業(yè)基本上借鑒美國的發(fā)展路線,在業(yè)務(wù)模式上積極推動NGS大Panel的臨床應(yīng)用,同時與高校、科研機構(gòu)和臨床醫(yī)生建立科研合作,以建立品牌形象和教育市場。
但由于技術(shù)水平及上市新藥的數(shù)目同國外市場的差異、行業(yè)規(guī)范的滯后性、醫(yī)療器械審批制度的變遷,以及醫(yī)保政策的限制,國內(nèi)與國外行業(yè)的商業(yè)模式和競爭策略存在顯著的不同。
數(shù)據(jù)顯示,2016年底,國內(nèi)從事基因測序相關(guān)服務(wù)的公司有230余家,2017年基因測序全行業(yè)共披露融資次數(shù)60次,融資總額68億人民幣,單筆過億元的融資共19筆。
然而,由于已獲批的靶向藥物對應(yīng)的臨床應(yīng)用靶點早已成為行業(yè)里的公開信息,同時NGS檢測技術(shù)手段日趨成熟,眾多企業(yè)在以相對大的成本跨過NGS基因檢測的初期技術(shù)門檻后,立即面臨市場上產(chǎn)品同質(zhì)化、產(chǎn)品合規(guī)性,以及長期發(fā)展路線等多方面的挑戰(zhàn)。
伴隨經(jīng)濟壓力及融資理性度的上升,自2018年起,國內(nèi)腫瘤基因檢測已經(jīng)開始洗牌。投資人從早期的FOMO(Fear or Missing Out)心態(tài)推動的廣泛撒網(wǎng)方式進化到對企業(yè)的現(xiàn)金流、產(chǎn)品科研水平,以及長期護城河等方面的重新審視。
2019年度,國內(nèi)基因檢測領(lǐng)域總體融資額相較2018年無明顯差異,但是融資公司和融資筆數(shù)大幅減少,資本集中流向頭部收獲期企業(yè)。在過去一年中燃石、臻和、泛生子、世和等頭部企業(yè)仍然是被熱捧的投資標的,融資額各超過3億元。
與此同時,市場已經(jīng)明顯出現(xiàn)了兩極分化態(tài)勢,非頭部企業(yè)獲得的融資數(shù)目和數(shù)量與頭部企業(yè)相比,已經(jīng)不在同一量級。市場占有率低的企業(yè)融資出現(xiàn)困難,逐漸退出市場,而即便是獲得投資人追捧的頭部企業(yè),也在積極地梳理業(yè)務(wù)和調(diào)整模式,為大潮退去后主動亦或被動地上岸作準備。
除技術(shù)及企業(yè)現(xiàn)金流問題外,基因檢測領(lǐng)域的VIE架構(gòu)也成為投資機構(gòu)投資時考慮的重點問題。2019年國家發(fā)改委、商務(wù)部聯(lián)合發(fā)布《外商投資準入特別管理措施(負面清單)》中明確提到"禁止投資人體干細胞、基因診斷和治療技術(shù)開發(fā)和應(yīng)用。"
但目前部分頭部企業(yè)準備甚至已經(jīng)提交材料在海外上市。2019年11月14日,美中經(jīng)濟安全審查委員會向美國國會提交《2019年度對話戰(zhàn)略競爭建議報告》,其中涉及到建議頒布法律禁止中國企業(yè)在美國的證券交易所采用可變利益實體(VIE)架構(gòu)的方式上市,也為部分國內(nèi)腫瘤基因檢測行業(yè)的海外VIE架構(gòu)上市帶來挑戰(zhàn)和潛在的不確定性。
中國基因檢測大浪淘沙后,路在何方?
在產(chǎn)品開發(fā)層面,經(jīng)過近五年的市場培育,業(yè)界已不再對NGS大Panel的臨床適用性存疑,但這也意味著NGS的臨床應(yīng)用上可炒作的概念空間已經(jīng)不大。
在市場培育完成及資本理性度上升后,越來越多的企業(yè)意識到產(chǎn)品的質(zhì)量、穩(wěn)定性,以及更新迭代速度在鞏固市場占有率上起到的重要作用,因此更發(fā)注重產(chǎn)品研發(fā)投入。
以臻和科技目前上市的自主研發(fā)產(chǎn)品百適博為例,這是一款適用于多種實體瘤患者的多維用藥評估及伴隨監(jiān)控產(chǎn)品,依據(jù)臨床證據(jù)預(yù)判患者對靶向、免疫及化療藥物的獲益可能,同時包含遺傳性腫瘤的信息。
百適博的NGS Panel設(shè)計整合了數(shù)百萬條數(shù)據(jù)庫條目以及數(shù)千篇科學文獻所支持的十萬余條臨床與臨床前證據(jù)注釋,結(jié)合臻和檢測的超過六萬腫瘤患者數(shù)據(jù),篩選了769個與腫瘤發(fā)生發(fā)展轉(zhuǎn)移相關(guān)的重要通路基因,其中370個與臨床診斷、治療,或預(yù)后高度相關(guān)的基因?qū)θ怙@子區(qū)域進行完整覆蓋,其它399個常見變異區(qū)域、藥物代謝相關(guān)SNP區(qū)域以及微衛(wèi)星穩(wěn)定性判讀區(qū)域等進行熱點覆蓋,通過生物信息學算法進行測序探針的精準設(shè)計。
為保證百適博產(chǎn)品的質(zhì)量,臻和對數(shù)百例標準樣本與臨床樣本歷經(jīng)數(shù)千次實驗,進行Panel的分析性能優(yōu)化與驗證;并通過對NGS與傳統(tǒng)金標檢測方法或者其它高靈敏度單一位點檢測如ddPCR、ARMS PCR等獨立檢測平臺的反復(fù)交叉驗證,確保在臨床樣本檢測中的準確性與精密度。在技術(shù)性能充分驗證的基礎(chǔ)上,通過與臨床研究者以及藥物臨床研究的藥廠伙伴合作,利用回顧性以及前瞻性的臨床研究隊列樣本,確認產(chǎn)品的臨床適用性,通過患者的臨床療效分析對NGS檢測的臨床價值進行了進一步的驗證。
隨著新的藥物上市和適應(yīng)癥拓展,檢測的范圍會不斷擴大,要求會更精細,這時需要的是企業(yè)的持續(xù)技術(shù)研發(fā)能力。而產(chǎn)品的后續(xù)設(shè)計和驗證,對企業(yè)的研發(fā)能力及資金投入都是不小的挑戰(zhàn),這也將進一步拉大頭部與非頭部企業(yè)之間的差距。
由于圍繞靶向和免疫用藥的檢測產(chǎn)品同質(zhì)化現(xiàn)象愈發(fā)嚴重,各大企業(yè)也在積極探索NGS在其它腫瘤領(lǐng)域的臨床應(yīng)用。緊隨美國Grail、Guardant Health、Thrive Earlier Detection 等標桿企業(yè)的步伐,國內(nèi)燃石、臻和等綜合性頭部企業(yè)在癌癥早篩早診領(lǐng)域也積極布局和投入研發(fā)資源。同時,諸如鹍遠基因等專注該細分領(lǐng)域的企業(yè)也受到投資人一定程度上的青睞。然而,腫瘤早篩早診對資本和研發(fā)技術(shù)的要求高,需要積累非常強大的臨床證據(jù),如大規(guī)模的隨機前瞻性臨床試驗,且時間戰(zhàn)線長,以至于到目前為止國內(nèi)尚未出現(xiàn)足夠受市場認可的具有強臨床證據(jù)的產(chǎn)品。
由于基因檢測自主研發(fā)時間長、投入大,短時間內(nèi)國內(nèi)市場上產(chǎn)品空白無法補足。為了填補此間的空白,積極引進海外具有多年臨床積累的產(chǎn)品是滿足國內(nèi)市場需求的捷徑。例如,臻和科技作為中國*合作方引進了MammaPrint(中文名"瑪普潤")、Immunoscore在內(nèi)的多個針對早中期腫瘤患者手術(shù)治療后復(fù)發(fā)監(jiān)測產(chǎn)品,以及用于判斷腫瘤原發(fā)灶不明的產(chǎn)品Tissue of Origin(TOO,中文名"臻別")。
上述產(chǎn)品都在美國或者歐洲取得了許可,被列入多項國際診療指南。以瑪普潤為例,其是在乳腺癌領(lǐng)域進入NCCN指南、受到多個國際權(quán)威指南和乳腺專家共識推薦的國際性產(chǎn)品,并且是*經(jīng)過FDA510(k)批準,歐盟CE認證的證據(jù)等級為1A的早期浸潤性乳腺癌復(fù)發(fā)風險的檢測產(chǎn)品?,斊諠櫽糜谠u估患者5年內(nèi)的遠處轉(zhuǎn)移風險,可以結(jié)合臨床因素,為醫(yī)生和患者提供更精準的治療建議,降低潛在的過度治療風險及相關(guān)副作用。因此瑪普潤在引進中國后不久,即獲得國內(nèi)臨床專家認可,被納入中國臨床腫瘤學會乳腺癌診療指南。這些舉措,似乎隱現(xiàn)了臻和在國內(nèi)腫瘤基因檢測市場建立全鏈條產(chǎn)品的積極嘗試。
從一個基因檢測的概念到成熟穩(wěn)定的產(chǎn)品,中間必須經(jīng)歷一個對技術(shù)和資本都有要求的、技術(shù)層面的分析驗證(Analytical Validation)過程。而成熟穩(wěn)定的產(chǎn)品想要獲得強大的臨床證據(jù)支持,并納入臨床診療指南,中間則隔著一個需要更長時間和更高資本要求的臨床驗證(Clinical Validation)過程以證明產(chǎn)品的臨床適用性(Clinical Utility)。
基因檢測企業(yè)或許尚可憑一己之力構(gòu)建前者的護城河,而后者則可能需要檢測企業(yè)與臨床醫(yī)生、患者,以及藥企等各方資源攜手共建。這期間涉及到臨床隊列的設(shè)計和管理、真實世界數(shù)據(jù)的收集和挖掘,以及潛在的與藥物伴隨研發(fā)等一系列在技術(shù)含量、時間跨度和資本需求等多維度的精細運作,而這正是國內(nèi)諸多基因檢測企業(yè)共同面臨的挑戰(zhàn)。
對此,臻和組建了專門的數(shù)據(jù)科學部門,并自主開發(fā)了"臻聯(lián)"在線數(shù)據(jù)平臺系統(tǒng)。其團隊一方面動態(tài)跟蹤逾120個國際國內(nèi)腫瘤相關(guān)SCI期刊上的*科研成果,及國內(nèi)外藥企的臨床實驗進展,實時更新后臺的循證醫(yī)療證據(jù)數(shù)據(jù)庫,以在其檢測產(chǎn)品里為患者提供*的臨床醫(yī)學解讀和臨床實驗匹配服務(wù);另一方面通過對歷史檢測數(shù)據(jù)的整理、清洗和脫敏,積累了超5萬例的高質(zhì)量中國特有腫瘤人群的基因型隊列數(shù)據(jù),為藥企的臨床前科研提供數(shù)據(jù)指導(dǎo)。
2020年3月,臻和推出了全新的患者管理平臺,開展報告查詢、疾病管理、線上商城等服務(wù),利用數(shù)據(jù)挖掘解決臨床實踐中的問題,為數(shù)據(jù)賦能,使其能夠為醫(yī)生提供服務(wù)和協(xié)助,并在此基礎(chǔ)上不斷探索新的途徑、技術(shù)、方法,更好地為臨床診療實踐服務(wù)。
這些布局,均是為了打造一個聯(lián)通臨床醫(yī)生、腫瘤患者、藥企,以及基因檢測公司的數(shù)據(jù)共享和合作共贏平臺,同時為基因檢測產(chǎn)品在真實世界的臨床驗證和應(yīng)用鋪路搭橋。
在商業(yè)化路徑的探尋上,國內(nèi)的腫瘤基因檢測企業(yè)也面臨著相同的機遇和挑戰(zhàn)。作為一種革命性的診斷技術(shù)和精準醫(yī)學的前提條件,腫瘤基因檢測的發(fā)展和普及是大勢所趨;目前為止,政府和企業(yè)關(guān)于NGS大Panel檢測在政策層面對合規(guī)性的理解和界定一直處于一種互相探索和共同發(fā)展的狀態(tài)。
企業(yè)的臨床服務(wù)模式大致歸為三種:
一是招募團隊/代理商打通醫(yī)院渠道,通過醫(yī)生推薦的方式向患者提供服務(wù)。在行業(yè)發(fā)展初期,企業(yè)可以此快速建立市場渠道,但到高速發(fā)展期則會面臨渠道成本以及合規(guī)性的挑戰(zhàn)。
二是仿效國內(nèi)PCR檢測平臺的先例,向醫(yī)院提供IVD(in vitro diagnostic)體外診斷產(chǎn)品,通過醫(yī)院采購入院。由于有已獲批的PCR平臺的對標,在少數(shù)幾個基因的小Panel檢測上,在NGS平臺上一些拿到IVD證書的企業(yè)也在試圖打通這個模式。但是,NGS是一個需要試驗技術(shù)不斷進步,質(zhì)控和分析流程都非常復(fù)雜的技術(shù),在醫(yī)院獨立完成全部的試驗和分析并不是一件容易的事。至今為止,政策層面尚無健全的NGS大Panel的IVD審批通道,因此存在一個頭部企業(yè)和政府監(jiān)管部門共同推動的機遇。
三是仿效美國Foundation Medicine的LDT(laboratory developed test)模式,企業(yè)通過自建中心實驗室,或與醫(yī)院合作建立實驗室,為醫(yī)院提供從人員培訓、樣本檢測到科研產(chǎn)出一整套的服務(wù)支持。這方面的探索,臻和則是走在前列,目前已獲得江蘇省臨檢中心頒發(fā)的腫瘤相關(guān)基因NGS法檢測技術(shù)合格證書,為將來共同制定和推進LDT政策審批通道邁出了重要的*步。
在行業(yè)整合的過程中,資本的衡量指標逐步瞄準公司的持續(xù)產(chǎn)品開發(fā)能力、行業(yè)品牌、渠道建設(shè)水平,掌握的醫(yī)療機構(gòu)資源覆蓋范圍等。這個領(lǐng)域必定是一個綜合考驗企業(yè)開發(fā)、渠道、資本和運營能力的領(lǐng)域,這樣的能力需求必然帶來此領(lǐng)域生態(tài)的頭部效應(yīng)。最近幾年國內(nèi)創(chuàng)新藥取得了飛速發(fā)展,這些得益于技術(shù)的進步、新市場應(yīng)用的出現(xiàn)和資本的推動。在腫瘤精準診斷這個大浪淘沙的領(lǐng)域,隨著腫瘤治療的快速進步,腫瘤作為一個極度復(fù)雜且會不斷變異的疾病,以及患者對個性化診斷的強烈需求,加上資本的助力,美國和中國對于生物樣本隔離的法規(guī)上的現(xiàn)實壁壘,必定給國內(nèi)這個領(lǐng)域帶來快速的發(fā)展。我們可以期待,這個領(lǐng)域國內(nèi)一定會出現(xiàn)接近和甚至部分領(lǐng)域超越美國Foundation Medicine的腫瘤精準診斷公司。
大浪淘沙,誰主沉浮?
本文由天津檢測公司國測航天收集整理,來源:36氪